Impaired Wnt/Planar Cell Polarity Signaling in Yellow Nail Syndrome
Kurolap et al. Annals of Internal Medicine, 2024
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/ANNALS-24-01101
תסמונת הציפורן הצהובה (yellow nail syndrome, YNS) מתבטאת בשלושה תסמינים עיקריים: ציפורניים צהובות אופייניות, בצקות ומחלת ריאה כרונית. התסמינים מופיעים באופן א-סינכרוני, ושניים מתוך שלושת התסמינים נחוצים לשם האבחנה הקלינית. מדובר בתסמונת נדירה עם כ-400 תיאורי מקרה בלבד בספרות המדעית, רובם מתאפיינים עם הופעת המחלה בגיל המבוגר, אך קיימים גם מקרים בהם ההתייצגות היא מולדת או שקיים רקע משפחתי של תחלואה דומה. האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה והסברה הרווחת היא כי המחלה נגרמת עקב פגמים בהתפתחות כלי הלימפה. עם זאת, הגורמים הגנטיים והמסלולים הביולוגיים המעורבים בתחלואה טרם זוהו.
המחקר, שבוצע במעבדת המחקר של פרופ' חגית בריס פלדמן, מנהלת המכון הגנטי והמרכז הגנומי, כלל 11 חולי YNS, מהם 6 עם מחלה מולדת ו- 5 עם מחלה ספורדית. החולים גוייסו דרך שיתופי פעולה עם רופאים וחוקרים מהארץ ומהעולם. המחקר, שפורסם בדצמבר 2024 בעיתון Annals of Internal Medicine, הצביע לראשונה על המנגנון הביולוגי שבבסיסה של YNS.
באמצעות ריצוף אקסום ו/או גנום בחולים נמצא הגורם הגנטי ל-YNS מולד: בחמישה חולים אותרו מוטציות בי-אלליות בגן CELSR1, ובחולה נוסף אותר פגם בגן FZD6. שני גנים אלה שייכים למסלול איתות תאי שנקרא Wnt/planar cell polarity (PCP), השייך למסלולי Wnt שאינם קאנוניים, והוא בעל תפקיד ביצירת הקוטביות של תאי הרקמה במישור. מדובר בתהליך משמעותי להתפתחות רקמות רבות, כולל כלי לימפה והשסתומים הלימפטיים. מוטציות בגן FZD6 תוארו בעבר בתסמונת המתייצגת בפגיעה בציפורניים בלבד, אשר דומה להסתמנות של YNS.
צביעות אימונופלורסנטיות ברקמות עור, ריאות ומעיים של חולי cYNS עם מוטציה בגן CELSR1 הראו כי המוטציות גורמות לחוסר ביטוי של החלבון CELSR1 וירידה משמעותית בביטוי חלבונים נוספים במסלול (FZD6, VANGL2). בנוסף, באנליזת RT-qPCR ב-RNA שהופק מדם של חולים, עלה כי קיימת הפרעה משמעותית בביטוי כלל הגנים הקשורים למסלול Wnt/PCP. בחולים עם YNS ספורדי אמנם לא נמצאו שינויים גנטיים, אך עדיין נצפתה הפרעה בביטוי הגנים במסלול ה-Wnt/PCP.
מדובר במחקר הראשון שמציג מנגנון מולקולרי שמסביר את הפתופיזיולוגיה של תסמונת זו ומצביע על כך שפגמים בארגון הפולריות של
התאים משחקים תפקיד מרכזי בהתפתחותה.
