תוצאות המחקר פורסמו בכתב העת

 The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39607699/

רקע:

תסמונת קושינג ותנגודת לגלוקוקורטיקואידים מתאפיינות ברמות גבוהות של ההורמון קורטיזול באופן כרוני, אולם הגישה הטיפולית בשני מצבים רפואיים אלה היא שונה.

בתסמונת קושינג  קורטיזול מופרש באופן לא מבוקר ישירות מגידולים בבלוטת האדרנל, או כתוצאה מגירוי של האדרנלים על ידי הורמון ACTH שמופרש מגידולים בבלוטת ההיפופיזה או מאתרים אקטופיים. תסמונת קושינג מתאפיינת בהשמנה מרכזית, שינויים עוריים, חולשת שרירים, הפרעות נפשיות, שברים אוסטאופורוטיים, יתר לחץ דם וסוכרת. התחלואה הגבוהה מלווה בעליה בתמותה, בעקר מסיבות קרדיווסקולריות, טרומבואמבוליות וזיהומיות.

אבחון של מקור ההפרשה והסרת הגידול הם קריטיים על מנת למנוע תחלואה ותמותה מוקדמת מהתסמונת. ואולם, האבחנה מורכבת עקב מצבים שכיחים הגורמים לעליה ברמות קורטיזול כגון סטרס, אלכוהוליזם ודכאון. יתרה מכך, הגידולים המפרישים ACTH יכולים להיות מיקרוסקופיים וקשים לזיהוי. .

תסמונת של תנגודת ראשונית לגלוקוקורטיקואידים נגרמת ממוטציות בגן NR3C1, אשר מקודד את הקולטן לגלוקוקורטיקואידים.  היא מתאפיינת בעליה קומפנסטורית בהפרשת ACTH על ידי ההיפופיזה, הגורמת לעליה בהפרשה של קורטיזול. כיוון שפעילות הקולטן לקויה, לא נוצר הפנוטיפ האופייני של תסמונת קושינג. עם זאת, רמות ה- ACTH הגבוהות  מגרות הפרשת עודפת של הורמונים אנדרוגנים ומינרולוקורטיקואידים על ידי האדרנל, הגורמים ליתר לחץ דם מלווה בהיפוקלמיה. תסמונת זו היא נדירה ביותר עם כ-40 מקרים מתועדים.  לעיתים היא מצריכה טיפול במתן סטרואידים, למרות הרמות המוגברות של קורטיזול בדם.

תיאור מקרה ומחקר:

גבר בן 59 ביצע בדיקות לקראת ניתוח בריאטרי. בבדיקת השתן התגלו רמות מוגברות של קורטיזול.  עקב אבחנה שגויה של תסמונת קושינג, הוא עבר כריתה של גוש אדרנלי,  וטופל במעכבי סטרוידוגנזה (קטוקונזול) שגרמו לתופעות לוואי חריגות כולל עליה בלחץ דם ובצקות ברגליים.

כעבור 10 שנים, בגיל 69, הוא הופנה למחלקה הנוירוכירורגית באיכילוב לניתוח של ההיפופיזה, במחשבה שמדובר במחלת קושינג.

אולם, בבדיקתו במכון האנדוקריני התעורר חשד לתנגודת לגלוקוקורטיקואידים בשל היעדר סימנים אופייניים לתסמונת קושינג, תגובה אטיפית לקטוקונזול, וקצב צירקדי תקין של קורטיזול.

בריצוף של הגן NR3C1 נמצאה מוטציה חדשה שלא תוארה בעבר. הבת, שסבלה גם היא מהשמנה ויתר לחץ דם, נמצאה נשאית של אותה מוטציה. אפיון פונקציונלי בתאי HEK 293T הראה כי למרות טרנסלוקציה תקינה של החלבון המוטנטי לגרעין התא בתגובה לדקסמטזון, לא הייתה פעילות שעתוק עקב הפרעה בקישור ל-DNA.

תוצאות ומסקנות:

זוהה וריאנט חדש בגן NR3C1 הגורם לתסמונת תנגודת לגלוקוקורטיקואידים. המקרה מדגיש את חשיבות הכרת המאפיינים הקליניים והמעבדתיים של מחלה נדירה זו, על מנת לאפשר אבחון מוקדם ולמנוע הליכים אבחוניים וטיפוליים מיותרים ומסוכנים.

צוות המחקר:

מהמכון האנדוקריני באיכילוב – פרופ' יונה גרינמן, ד"ר מיכל יעקובי וד"ר גבי שפר בשת"פ עם צוות מהמחלקה לפיזיופתולוגיה אנדוקרינית ב  Université Paris-Saclay, Inserm, Le Kremlin-Bicêtre בצרפת.

מימין: ד"ר גבי שפר – מנהלת המעבדה האנדוקרינית, פרופ' יונה גרינמן מנהלת המכון האנדוקריני, ד"ר מיכל יעקבי-באך – אחראית מרפאה אנדו-גנטית